2019年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟(ACR/EULAR)发布首个IgG4相关疾病(IgG4-RD)分类标准IgG4相关疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一种免疫介导的与纤维炎性损伤有关的疾病,几乎可以发生在任何解剖部位。它通常表现为多器官损伤,可能与恶性肿瘤、感染或其他免疫介导的疾病相混淆,如干燥综合征、ANCA(antineutrophil cytoplasmic antibody,抗中性粒细胞胞浆抗体)相关性血管炎。对该病患者的评估往往会牵涉各科医生,包括风湿、内科、胃肠、肾脏、肺、神经、放射、病理和其他从业者。IgG4-RD可导致器官功能障碍、衰竭和死亡。尽管该病目前业已被世界范围内的全科和专科医生所认识,但比较零散,对其流行病学方面的描述仍然很少。在2003年,IgG4-RD首次被认为是一种独特的疾病。在接下来的十年里,已清楚这种病几乎可以侵犯任何器官,但是,该病对某些器官有强烈的偏好。这些器官包括唾液腺(颌下腺、腮腺、舌下腺)、眼眶腺和泪腺、胰腺和胆管树、肺、肾、主动脉和腹膜后腔、脑膜和甲状腺(里德尔甲状腺炎)。很多IgG4-RD的早期诊断依赖于手术切除标本的病理学评估。这些发现通常是在切除疑似恶性肿瘤病灶后偶然发现的结果。从这些手术中获得的大量标本,使得一系列IgG4-RD特征性发现得以识别:淋巴浆细胞浸润、轮辐状纤维化、闭塞性静脉炎和显著的IgG4+浆细胞浸润等。然而,随着人们对这种疾病的认识不断加深,使用越来越小的活检样本即可明确诊断,这些样本往往不能显示全部的病理特征。在临床、血清学、影像学特征比较典型的病人中,有时不需要做活检即可以作出诊断。但是,当对恶性肿瘤或感染有重大关切时,仍需在保持适度较低阈值的情况下,对可行部位进行活检。其他早期诊断的IgG4-RD病例由于血清IgG4浓度显著升高而被确诊。然而,现在已经发现,在临床病理诊断为IgG4-RD的患者中,血清IgG4水平是正常的。尽管血清IgG4浓度可以为疾病活动度的纵向评估提供重要的诊断线索和指导,但IgG4在该病的整体病理生理学中的核心地位已受到质疑。血清IgG4水平升高不再被认为是诊断IgG4-RD的必要条件。事实上,特定器官系统和解剖部位(如腹膜后)与血清IgG4升高的关联性比其他部位要小。最后,对IgG4-RD的影像学特征也作了进一步的描述。目前认为,在适当的临床条件下,如果检测到像肠状胰腺和肾下主动脉周围炎,这些放射学表现将强烈提示IgG4-RD。然而,在缺乏临床、血清学或病理学资料时,孤立的放射学结果永远不足以进行临床诊断或恰当的疾病分类。简言之,虽然临床、血清学、放射学和病理学特征都有助于IgG4-RD的分类,但单凭这些方法都不能为患者的准确分类提供确切的证据。为研究和临床目的而对患者进行恰当的分类,仰赖于对来自所有这4个领域的数据进行整合。鉴于IgG4-RD是一种独特的疾病,加上其多器官性和缺乏单一的诊断特征,为进行高质量的临床和流行病学调查,目前亟需IgG4-RD的分类标准。准入标准特征*典型器官(如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾脏、肺、主动脉、腹膜后、硬脑(脊)膜或甲状腺(里德尔甲状腺炎))临床或放射学受累,或上述器官之一有病因不明的炎症过程,伴有淋巴浆细胞浸润的病理学证据。*说明:指受累器官增大或肿瘤样团块,但除外(1)胆管,有变窄倾向;(2)主动脉,典型常见管壁增厚或动脉瘤扩张;(3)肺,常见支气管血管束增厚。如果不符合准入标准,则不能进一步考虑将患者分类为IgG4-RD。排除标准临床发热(有记录的,复发温度>38°C,在没有任何感染的临床特征的情况下,发热是患者全身性表现的主要部分)对糖皮质激素无客观反应(如果患者已接受至少40毫克/天(~0.6毫克/千克/天)的强的松治疗4周,则亦被看作患者未表现出客观的临床反应。客观反应包括临床病变、生化异常或放射学结果的显著改善。在糖皮质激素反应方面还有2点需要考虑:仅血清IgG4浓度的改善而疾病的其他方面没有得到改善,不应被视为临床反应;与晚期纤维化相关的某些形式的IgG4-RD,如腹膜后纤维化或硬化性肠系膜炎,可能对糖皮质激素没有明显的放射学反应。)血清学白细胞减少症和血小板减少症(除了潜在疾病外,不明原因的白细胞和血小板计数减少到实验室正常参考水平以下。白细胞和血小板计数的降低在IgG4-RD中是不常见的,但在骨髓增生异常综合征、造血系统恶性肿瘤、系统性红斑狼疮系列的自身免疫性病中是典型的表现。)外周嗜酸性粒细胞增多(浓度大于3000 mm3)抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性(针对抗蛋白酶3或髓过氧化物酶的ANCA酶联免疫吸附试验阳性。)SSA/Ro或SSB/La抗体阳性双链DNA、RNP或Sm抗体阳性其他疾病特异性自身抗体(其他自身抗体与对另一免疫介导疾病高度特异性性相关,这是对患者表现的合理解释。这种特异性自身抗体包括抗合成酶抗体(如抗-Jo-1)、抗拓扑异构酶III(Scl-70)和抗磷脂酶A2受体抗体。这不包括低特异性的自身抗体,如类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体和抗磷脂抗体。)冷球蛋白血症(I型、II型或III型)(在一定的临床情形下,可以合理解释患者的表现。)放射学已知的放射学检查结果怀疑恶性肿瘤或感染,但尚未彻底评估(这些放射学表现包括未经彻底评估的占位性病变、坏死、空洞、高血管性或外生性包块、肿大或簇状融合淋巴结病、腹腔积液等。)快速放射学进展(定义为在4-6周内显著恶化。)符合埃尔德海姆-切斯特病(Erdheim-Chester disease)的长骨异常(长骨的多发性硬化性病变,通常与双侧骨干受累有关。)脾肿大(>14厘米,无其他解释(如门脉高压))病理学提示恶性肿瘤的细胞浸润,但尚未充分评估(细胞异型性、免疫组化结果的单型性,或原位杂交中轻链限制性表达,均提示恶性肿瘤的高度可能性。如果怀疑是恶性肿瘤,在纳入之前必须通过适当的研究予以排除。)符合炎性肌纤维母细胞瘤的标志物阳性(已知提示炎性肌纤维母细胞瘤的标记物为阳性,例如间变性淋巴瘤激酶1或由基因ROS1编码的受体酪氨酸激酶(ROS)。)显著中性粒细胞炎(中性粒细胞浸润在IgG4-RD中是不常见的,个别病例会出现在肺部或粘膜附近。广泛的中性粒细胞浸润或中性粒细胞脓肿强烈提示非IgG4-RD诊断的可能性。)坏死性血管炎(虽然血管损伤(如闭塞性静脉炎或动脉炎)是IgG4-RD的标志,但血管壁内的纤维蛋白样坏死可为排除IgG4-RD提供有力的证据。)显著坏死(小坏死灶可能很少出现在管状器官的管腔表面,但是在没有其他合理解释的情况下(如支架植入),带状坏死可为排除IgG4-RD提供强有力的证据。)原发性肉芽肿性炎症(富含上皮样组织细胞的炎症,包括多核巨细胞形成和肉芽肿形成,这在IgG4-RD表现中是高度反常的)巨噬细胞/组织细胞紊乱的病理特征(已知的Rosai-Dorfman病,其病理特征是S100阳性的巨噬细胞表现为伸入运动)特定疾病排除已知诊断如下多中心卡斯特曼(Castleman)病克罗恩病或溃疡性结肠炎(如果存在胰胆管疾病)桥本氏甲状腺炎(如果只有甲状腺受到影响)说明:如果病例符合准入标准且不符合任何排除标准,则继续执行以下各项权重评估§各项权重积分组织病理学活检结果不详(0分)大量淋巴细胞浸润(4分)大量淋巴细胞浸润和闭塞性静脉炎(6分)伴或不伴闭塞性静脉炎的大量淋巴细胞浸润和轮辐状纤维化 (13分)免疫染色#IgG4+:IgG+比率为0–40%或不确定,且IgG4+细胞/高倍视野(hpf)的数量为0–9(0分)。IgG4+:IgG+比值≥41%,且IgG4+细胞/hpf的数目为0–9或不确定,或IgG4+:IgG+比值为0–40%或不确定,且IgG4+细胞/hpf的数目≥10或不确定(7分)。IgG4+:IgG+比值为41–70%,且IgG4+细胞/hpf的数目≥10;或IgG4+:IgG+比值≥71%,且IgG4+细胞/hpf的数目为10–50(14分)。IgG4+:IgG+比值≥71%,IgG4+细胞数/hpf≥51(16 分)。血清IgG4浓度正常或未检查 (0分)>正常但<2×正常上限(4分)2-5×正常上限 (6分)>5×正常上限 (11分)双侧泪、腮腺、舌下和下颌下腺没有腺体受累 (0分)一组腺体受累 (6分)两组或两组以上腺体受累 (14分)胸未检查或列出的项目都不存在 (0分)支气管血管周围和间隔增厚 (4分)胸椎旁带状软组织 (10分)胰胆管树未选中或所列项目均不存在 (0分)胰腺弥漫性增大(小叶消失)(8分)胰腺弥漫性肿大及包膜样边缘强化减弱 (11分)胰腺(以上任一种)和胆管树受累(0分)(19分)肾脏未选中或所列项目均不存在 (0分)低补体血症 (6分)肾盂增厚/软组织 (8分)双侧肾皮质低密度区(10分)腹膜后组织未检查或列出的项目都不存在(0分)腹主动脉壁弥漫性增厚(4分)肾下动脉或髂动脉周围的周或前外侧软组织(8分)如果一个病例符合准入标准,但不存在排除标准项,且总分≥20,那么该病例符合IgG4 RD的分类标准。*指受影响器官中的肿大或肿瘤样肿块,但1)胆管有变窄倾向,2)主动脉壁增厚或动脉瘤扩张为典型,3)肺有支气管血管束增厚为常见。如果不符合入组标准,则不能进一步将患者分类为IgG4相关疾病(IgG4-RD)。§如果符合排除标准,则不能进一步考虑将患者归类为IgG4-RD。每个领域中只有最高权重的项目得分。#来自淋巴结、胃肠道粘膜表面和皮肤的活检不可用于加权。**“不确定”是指病理学家无法明确量化浸润中阳性染色细胞的数量,但仍能确定细胞数量至少为10个/高倍镜(hpf)的情况。由于许多原因,通常与免疫染色的质量有关,病理学家有时无法精确地计数IgG4+血浆细胞的数量,即使如此,仍有信心将病例的免疫染色结果进行适当的类别划分。原文请参见:Zachary S. Wallace,Ray P. Naden,Suresh Chari,Hyon Choi,Emanuel Della-Torre, Jean-Francois Dicaire,Phil A. Hart,Dai Inoue, Mitsuhiro Kawano, Arezou Khosroshahi,Kensuke Kubota,Marco Lanzillotta,Kazuichi Okazaki,Cory A. Perugino,Amita Sharma, Takako Saeki,Hiroshi Sekiguchi,Nicolas Schleinitz,James R. Stone,Naoki Takahashi,Hisanori Umehara, George Webster, Yoh Zen, and John H. Stone,for the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism IgG4-Related Disease Classification Criteria Working Group.Arthritis & Rheumatology,Month 2019,:1–13。DOI 10.1002/art.41120.
罕见病例报道
2019年11月25日,在瑞士的基尔希贝格(Kilchberg),欧洲抗风湿病联盟(The European League Against Rheumatism,EULAR)公布了自身免疫炎性风湿病(
系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,临床表现多样,与多种自身抗体、免疫复合物的形成和沉积等免疫过程有关。SLE的临床表现和发病机制复杂,其分类标准对患者群体的准确界定、诊断和治疗是非常重要的。1982年修订的美国风湿病学会(American College ofRheumatology,ACR)SLE分类标准及其1997年修订版已在世界范围内广泛使用。这些标准描述了一些特殊的皮肤表现和临床症状、免疫测试如血清补体C3和C4水平降低或抗β2糖蛋白I抗体的检测,这些症状和实验室标准已经很好地用于临床实践。2012年系统性狼疮国际合作诊所(Systemic LupusInternational Collaborating Clinics ,SLICC)的分类增加了9种皮肤粘膜和神经精神症状,低补体血症和新的抗磷脂抗体检测。SLICC标准强调了SLE是一种自身抗体病,需要至少满足一项免疫学标准。如果抗核抗体(antinuclear antibodies,ANAs)或双链DNA抗体(dsDNA)阳性,同时病理学检查显示有狼疮性肾炎即可确诊。SLICC标准虽然达到了提高敏感性的目的,但其特异性低于1997年ACR标准。2019年欧洲抗风湿病联盟(European LeagueAgainst Rheumatism, EULAR)/ACR 在前面各项标准和SLE临床证据的基础上,进一步对SLE的分类进行了界定,包括将ANA至少一次阳性列为强制性准入标准;对7项临床指标(全身状态、血液学、神经心理学、皮肤粘膜、浆膜、肌肉骨骼、肾脏改变)和3个免疫学指标(抗磷脂抗体,补体,系统性红斑狼疮特异性抗体)进行了加权。积分≥10分,包括满足至少一项临床标准即可诊断。队列研究显示,新标准的敏感性为96.1%,特异性为93.4%,而ACR 1997的敏感性为82.8%,特异性为93.4%。SLICC 2012标准的敏感性为96.7%,特异性为83.7%。2019 EULAR/ACR标准是在多学科和国际投入下采用严格的方法制定的,具有良好的敏感性和特异性。使用ANA标准、分层聚类和加权反映了当前学界对SLE的积极思考,并为SLE的研究提供了进一步改进的基础。具体标准及注释见下表:注:ISN:International Society ofNephrology,国际肾脏病学会。RPS,RenalPathology Society,肾脏病理学会。参考文献:Aringer M, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1151–1159. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214819.
系统性红斑狼疮(systematic lupus erythematosus, SLE)是表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病。SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体,以病情缓解和急性发作交替为特点。SLE好发于20~40岁的育龄女性,女:男=9:1,在儿童和老年约为3:1。中国SLE患者有一百多万,患病率居世界第二。经Meta分析得知,中国SLE患者5年生存率为94%,10年生存率为89%。总体上讲,SLE是在遗传易感基因的基础上多种因素诱发的一种疾病。研究显示,部分患者亲属中SLE的发病率高,SLE患者的近亲发病率为5%-12%;同卵孪生的发病率为24%- 57%,而异卵孪生则为3%-9%。其易感基因如HLA-II类的DR2,DR3频率异常,并与自身抗体种类和症状有关;DR4减少SLE与狼疮肾炎的易感性相关。多个基因在某种条件(环境)下相互作用改变了正常免疫耐受而致病。基因与临床亚型及自身抗体有一定的相关性。SLE的环境诱发因素包括感染(如结核或链球菌)、日光、紫外线、化学因素、药物(四环素和磺胺类)、生物因素(某些生物制剂如重组干扰素),社会和心理压力等。雌激素水平是SLE一个重要的诱发因素。SLE发病多见于育龄妇女(或更年期前女性),妊娠可诱发SLE。和非SLE产妇比较,SLE妊娠产妇死亡率增加20倍,SLE患者的妊娠流产率显著增加,约15-30%。相比非SLE妊娠,SLE患者妊娠血栓性并发症、感染并发症和血液方面并发症均显著增加。妊娠初发SLE的妊娠期疾病活动指数(SLEPDAI)、狼疮肾炎和血小板减少发生率均高于非妊娠初发患者。因此,妊娠一方面可能诱发SLE,而SLE则增加不良妊娠的风险。胎盘和胎儿可能成为母体自身抗体攻击的靶点,导致妊娠失败或被动获得性自身免疫的特异性综合征,而抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody, aPL)与胎儿的或胚胎死亡有关,其在妊娠期发生率达16%-38%,妊娠期生长受限率达15%-30%,妊娠期先兆子痫达18%。因此,SLE妊娠期的管理是大多数患者都非常关切的一个棘手问题。那么,SLE在什么情况下才能考虑妊娠呢?第一、病情不活动且保持稳定至少6个月(病情活动与否,由专科医生评估)。第二、糖皮质激素的使用剂量为泼尼松15mg/d(或相当剂量)以下。第三、24h尿蛋白排泄定量为0.5g以下。第四、无重要脏器损害。第五、停用免疫抑制药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等至少6个月;对于服用来氟米特的患者,建议先进行药物清除治疗后,再停药至少6个月才可以考虑妊娠。对于SLE患者而言,哪种情况下绝对不能妊娠呢?第一、严重的肺动脉高压(估测肺动脉收缩压>50mmHg,或出现肺动脉高压的临床症状)。第二、重度限制性肺部病变(用力肺活量(FVC)<1升)。第三、心功能衰竭。第四、慢性肾功能衰竭(血肌酐SCr>2.8mg/L)。第五、既往有严重的子痫前期或即使经过阿司匹林和肝素治疗仍不能控制的HELLP(溶血、肝酶升高和低血小板计数)综合征。第六、过去6个月内出现脑卒中。第七、过去6个月内有严重的狼疮病情活动。参考文献:1 Clowse ME, et al. Am J Obstet Gynecol.2008 Aug;199(2):127.e1-6.2 Andreoli L, et al. Ann Rheum Dis. 2017Mar;76(3):476-485.3詹钟平, 等. 中华医学杂志. 2016;96(41):3300-4.4 中国系统性红斑狼疮研究协作组专家组, 国家风湿病数据中心. 中华医学杂志.2015;95(14):1056-1060.
系统性红斑狼疮妊娠期、哺乳期适用药物强的松、泼尼松龙妊娠的全程可用 (证据水平1++,推荐等级A,一致强度100%)硫酸羟氯喹(HCQ)备孕的SLE患者可选择的药物之一,且妊娠期持续使用(证据水平1++,推荐等级A,一致强度100%)硫唑嘌呤妊娠期每天剂量≤ 2mg/kg (证据水平2++,推荐等级B,一致强度100%)环孢素妊娠期可用最低有效剂量(证据水平1,推荐等级B,一致强度100%)柳氮磺吡啶小剂量≤2g/d。间时补充叶酸5mg/d (证据水平2+,推荐等级C,一致强度100%)他克莫司最低有效剂量(证据水平2-,推荐等级D,一致强度99.5%)静脉用丙种球蛋白可用(证据水平1++,推荐等级D,一致强度98.9%)妊娠期慎用或有条件限制使用非甾体抗炎药 阿司匹林 妊娠全程可用 50-100mg/d 非选择性COX抑制剂 妊娠早中期可用 选择性COX抑制剂 慎用抗TNF抑制剂英夫利昔单抗 可持续用至孕16周,依那西普和阿达木单抗可用至妊娠中期(证据水平2,推荐等级D,一致强度98.9%)赛妥珠单抗 全程可用(证据水平2-,推荐等级D,一致强度97.9%)戈利木单抗 早期可用(证据水平4,推荐等级D,一致强度97.9%)阿那白滞素证据有限,孕早期意外使用可能无害(证据水平2-,推荐等级D,一致强度96.8%)阿巴西普证据有限,孕早期意外使用可能无害(证据水平3,推荐等级D,一致强度98.9%)贝利木单抗 证据有限,孕早期意外使用可能无害(证据水平3,推荐等级D,一致强度100%)妊娠期禁忌使用甲氨蝶呤 任何剂量均不可用,备孕前3个月应停用(证据水平2,推荐等级D,一致强度100%)来氟米特 基于有限的证据,来氟米特也许不是一种人类的畸胎剂,但目前仍不推荐有怀孕打算的女性使用该药物(证据水平2+,推荐等级C,一致强度100%)沙利度胺(反应停) 致畸剂,会有海豚儿 (短肢或无肢畸形)环磷酰胺 致畸剂且有生殖毒性,仅在危及母体生物的情况下考虑使用(证据水平2,推荐等级C,一致强度100%)霉酚酸酯 禁用(证据水平2-,推荐等级D,一致强度100%);孕前至少6周停用(证据水平3,推荐等级D,一致强度100%)利妥昔单抗 孕前6个月停用,孕早期意外使用可能无害(证据水平2-,推荐等级D,一致强度97.9%)托珠单抗 孕前至少3个月停用,孕早期意外使用可能无害(证据水平3,推荐等级D,一致强度96.8%)参考文献:Flint J, et al. Rheumatology (Oxford).2016 Sep;55(9):1693-7
痛风是尿酸代谢异常的一种疾病,有将近50%的患者伴有高血压病和/或高脂血症。这些患者在治疗上除了使用降尿酸药以外,尚需使用降血脂药和/或降压药。研究发现,很多降压药对尿酸的生成和排泄会造成一定影响,导致血尿酸浓度升高,甚至诱发或加重痛风发作。因此,对这类痛风患者而言,降压药的选择需谨慎。血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂类药物具有良好降压、防治心肌肥厚、改善心衰的用,同时可增加肾脏血流量,加速尿液、尿酸和尿钠的排泄。此类药物降压作用平稳持久,但对血糖、血脂无明显影响, 对心、肾、脑等重要器官均有较好保护作用。因此,对于高血压伴痛风或兼有心衰者,应当首选此类药物治疗。代表药物有氯沙坦、缬沙坦,前者一般很少有不良反应,而后者在有较重肝肾功能损伤的患者中需谨慎使用。血管紧张素转换酶抑制剂此类药物在痛风合并高血压患者中的使用存在较大争议。一般认为,此类药物有扩张外周和内脏血管、降低血管阻力、增加肾血流量、促进尿酸排泄的作用,理论上是治疗痛风合并高血压的理想选择。但仍存在一些质疑,理由是此类药仅扩张肾动脉的一部分,这样导致的结果是肾总血流量反而减少,继而尿酸排出减少,反而会诱发或加重痛风发作。钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂种类繁多, 不但降压作用迥异,对血尿酸的影响也有很大不同。这种差别主要在于它们对胰岛素、肾上腺皮质素等的影响不同, 因而对肾脏排尿酸的阻碍作用也不同。其中硝苯地平、尼卡地平等长期服用可使血尿酸升高明显; 尼群地平、尼索地平等对血尿酸影响稍小;氨氯地平、左氨氯地平等对血尿酸几乎无影响。在这类药中高血压合并心绞痛再伴有痛风者, 可优先选用后两药。β受体阻滞剂这类药中有些阻碍尿酸排泄, 升高血尿酸作用较明显,如普蔡洛尔、纳多洛尔等; 有些药影响尿酸作用极小, 如美托洛尔、倍他洛尔等, 一般不会使血尿酸升高。但既往有过美托洛尔增加慢性肾病病人血尿酸的报道。在12个月的治疗中,美托洛尔使得血尿酸平均仅增加0.3 mg/dl,却增加了痛风发作的风险,而对照药雷米普利或氨氯地平对血尿酸无显著影响。利尿剂利尿剂是常用的降压药, 这类药多是通过增加排尿量、降低血溶量,起到降压作用。其中速效利尿药呋塞米、依他尼酸, 中效利尿药噻嗪类的双氯噻嗪、双氯克尿和低效利尿药氨苯喋啶等药及复方制剂都有升高血尿酸、增加肾脏尿酸盐沉积等不良反应,所以高血压伴发痛风、肾结石、糖尿病等病的患者, 尽量不用、严禁久用此类利尿药。参考文献:张开富. 高血压伴痛风的降压药选择.[J]. 中国医药指南.2007(04).袁志敏.高血压与痛风罹患风险间关系[J].心血管病学进展.2013(06).郭小芳. 不同降压药物对痛风合并高血压患者代谢指标的干预价值[J].中国处方药. 2015(04).Juraschek SP et al. Metoprolol Increases Uric Acid and Riskof Gout in African Americans With Chronic Kidney Disease Attributed toHypertension. Am J Hypertens. 2017 Sep 1;30(9):871-875. doi:10.1093/ajh/hpx113.
抗磷脂综合征(APS)是一种全身性自身免疫性疾病,其症状常表现为血管和产科异常,与抗磷脂(aPL)抗体相关的血栓和炎症机制有关。常见的APS临床特征包括静脉血栓、中风、复发性早期流产和晚期妊娠丢失。根据目前的APS实验室标准,aPL抗体包括三种类型:狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白I抗体。明确的APS需至少满足最新札幌分类标准(Sapporoclassification criteria)的一项临床标准和一项实验室标准,可以发生于以系统性红斑狼疮(SLE)为主的自身免疫性疾病,或以原发病的形式发病(原发性APS)。极少情况下,也可能发生危及生命的多器官血栓形成,称为灾难性APS(Caps)。aPL在无症状的个体或系统性红斑狼疮患者中出现并不能确诊为APS,但可能增加血栓形成或病态妊娠的风险,这取决于aPL特征和其他共存危险因素。aPL谱是决定血栓和产科事件风险的一个重要因素,因此也是确定治疗强度的一个重要因素。APS的临床实践存在高度差异,部分原因在于该病属于罕见病,关于该病的诊断、分类、临床表现和管理治疗均在持续发展。近40年来,用于界定APS及其治疗方法的实验室及临床研究存在较大的异质性。这些因素往往导致难以获知最佳方法用于日常临床实践。2019年,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)在已有证据的基础上,对APS的治疗和管理提出了最新建议。总体原则1. 确定与血栓和产科事件高风险相关的因素在患者管理中至关重要。主要的危险因素是危aPL特征,包括以下任何一种:(1)存在与血栓形成最密切相关的aPL亚型,狼疮抗凝物;(2)存在双重aPL阳性(狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白I抗体的任何组合);(3)存在三重aPL阳性(所有三种亚型)或持续高aPL滴度(抗心磷脂抗体IgG和\或IgM亚型滴度 >40IgG磷酸化单位(GPL)或>40 IgM磷酸化单位(MPL))。临床事件的其他危险因素包括其他系统性自身免疫性疾病,特别是SLE,血栓和/或产科APS病史,以及存在传统心血管危险因素。2. 应遵循普通人群心血管疾病(CVD)预防指南。建议对静脉血栓形成相关危险因素进行筛查和管理。高危情况如手术、长时间制动和产褥期应当使用预防剂量的肝素,最好是低分子量肝素(LMWH)。3. 所有接受维生素K拮抗剂(VKA)治疗的患者都应接受治疗依从性的咨询,需要密切监测国际标准化比值(INR),特别是在新开始的或肝素桥接治疗、围手术期肝素桥接治疗方案以及药物和食物相互作用的情况下。应为所有患有APS的妇女提供避孕药的使用、怀孕计划和绝经后激素治疗方面的咨询。患者还应接受预防心血管疾病饮食方面的咨询。鼓励APS患者包括口服抗凝剂患者进行体育活动。aPL阳性患者血栓的初级预防1. 对于无症状的aPL携带者(不符合任何血管或产科APS分类标准),只要有危aPL特征,无论有无传统危险因素,均建议使用低剂量阿司匹林(LDA)(每天75-100毫克)进行预防性治疗。说明:尽管以上建议的证据主要来自观察性研究,但专家组建议在无症状的高风险aPL患者中使用LDA进行初级预防,因为这种干预倾向于使患者获得益处并减少不良事件的风险。2. 对于无血栓形成史或妊娠并发症的SLE患者:A. 有高危aPL特征的患者,建议使用LDA进行预防性治疗。B. 对于有低危aPL特征的患者,可考虑采用LDA预防性治疗。3. 对于仅具有产科APS病史(有或无SLE)的非妊娠期妇女,建议在进行充分的风险/效益评估后,使用LDA进行预防性治疗。APS中的继发性血栓预防4. 对于明确的APS和第一次静脉血栓形成的患者:a. 建议使用以 INR2-3为目标的VKA治疗。对于APS和第一次静脉血栓形成的患者,在使用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)进行初始治疗和肝素加VKA的桥接治疗后,建议使用以INR2-3为目标的VKA治疗。b. 由于复发事件的高风险性,利伐沙班不应用于三重aPL阳性患者。使用VKA或VKA禁忌症患者(如对VKA过敏或不耐受)的依从性良好,但不能达到INR目标的患者可考虑直接口服抗凝剂(DOACS)。c. 对于无明显诱因的第一次静脉血栓形成的患者,抗凝治疗应长期持续。d. 根据国际指南,对于诱发第一次静脉血栓形成的患者,治疗持续时间应与无APS患者推荐的治疗时间一致。对于反复测量或有其他复发危险因素的高风险aPL患者,可考虑更长时间的抗凝治疗。5. 对于以INR2-3为目标、接受VKA治疗,但仍有明确APS和复发性静脉血栓形成的患者:a. 应当考虑在多次INR检测的同时,对VKA治疗的依从性进行调查和教育。b. 如果已经实现INR2-3的治疗目标,则可考虑加用LDA、调高INR目标为3-4或更改为LMWH治疗。说明:对于已达到治疗目标INR 2-3但仍有复发性静脉血栓形成患者,其治疗策略的证据有限,大部分来自于系列病例报道。评估抗凝强度和治疗依从性、患者咨询、频繁的INR监测或自我监测计划对于优化抗凝治疗至关重要。对于有复发性血栓事件的患者,可根据患者的特点和偏好(阿司匹林不耐受/禁忌症、持续使用低分子肝素的成本和副作用),考虑增加使用LDA、调高INR目标为3-4或更改为LMWH治疗。尚没有足够的证据能确定该患者组中这些选择的相对有效性和安全性。6. 在有明确APS和第一次动脉血栓形成的患者中:a. 推荐VKA治疗,而不推荐仅用LDA治疗。b. 考虑到患者出血和复发性血栓形成的风险,建议采用以INR2-3或3-4为目标的VKA治疗。也可考虑采用以INR2-3为目标的VKA联合LDA治疗。c. 利伐沙班不应用于三重aPL阳性和有动脉事件的患者。根据目前的证据,我们不建议在有明确的APS和动脉事件的患者中使用DOACs,因为其复发血栓形成的风险很高。7. 在使用VKA进行充分治疗后仍有复发性动脉血栓形成的患者中,在评估其他潜在原因后,可考虑增加使用LDA、调高INR目标为3-4或更改为LMWH治疗。产科APS8. 对于具有高危aPL特征但无血栓形成或妊娠并发症史(有或无SLE)的妇女,应考虑在妊娠期间使用LDA(75–100 mg/天)治疗。说明:专家组一致认为,由于高危aPL特征与妊娠期产科和血栓性并发症的风险密切相关,因此对于具有危aPL特征的孕妇应考虑使用LDA。9. 对于仅具有产科APS病史(无血栓事件)的妇女,有或无SLE:a. 对于有3次以上少于10周孕的复发性自然流产,有胎儿丢失史(≥妊娠第10周)的妇女,建议在妊娠期间联合使用LDA和预防剂量的肝素治疗。b. 由子痫或严重先兆子痫或由于已知胎盘功能不全导致34周以下分娩的患者,考虑到患者个体的风险状况,建议在预防剂量下使用LDA或LDA联合肝素进行治疗。c. 对于临床“非标准”产科APS,可根据患者个体的风险情况考虑单独使用LDA或联合肝素进行治疗。说明:“非标准”产科APS的表现包括两次少于10周孕的复发性自然流产, 或由子痫或严重先兆子痫导致34周以上的分娩。由于研究结合了几种类型的妊娠损失,但没有说明“非标准”妊娠损失的比例,而且由于证据非常有限,因此本建议主要基于专家意见提出。由于有临床“非标准”产科APS病史的妇女在怀孕期间发生产科和/或血栓性并发症的风险可能更高,专家组一致认为,可以根据个体的风险情况(aPL情况、合并SLE、既往活产,以及妊娠丢失或血栓形成的其他危险因素), 考虑单独使用LDA或联合肝素进行治疗 。d. 在孕期应用预防剂量肝素治疗产科APS时,应考虑在分娩后继续服用预防剂量的肝素6周,以降低母体血栓形成的风险。10. 对于患有“标准”产科APS的妇女,尽管使用LDA和预防剂量的肝素联合治疗,但仍有复发性妊娠并发症,可考虑在妊娠早期将肝素剂量增加到治疗剂量,或增加硫酸羟氯喹(HCQ)或低剂量泼尼松龙治疗。在高度选择的病例中可考虑静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。11. 对于有血栓形成病史的APS妇女,建议在妊娠期间使用LDA和治疗剂量的肝素联合治疗。灾难性APS12. 先前诊断为APS、感染和外科手术患者中的抗凝治疗的中断,是触发CAPS最常见的风险因素。建议对感染进行早期诊断和管理;最小化药物中断;或采用低强度抗凝抗凝治疗,尤其是在围手术期。根据最近出版的关于CAP管理的临床实践指南,推荐使用糖皮质激素、肝素和血浆交换或IVIG联合治疗,而不是单一药物作为CAPS患者的一线治疗。目前还建议对诱发因素进行治疗(如感染、坏疽或恶性肿瘤)。对于难治性CAPS,可根据病例报告数据,考虑采用B细胞去除(如利妥昔单抗)或补体抑制(如依库单抗)疗法。
痛风是由于尿酸盐沉积导致的一种晶体相关性、关节炎症性疾病。随着生活水平的提高,人们的饮食结构和过去几十年相比也发生了翻天覆地的变化,酒类、肉食类、海鲜类等食物越来越日常化地进入到人们的餐桌上,这些过量的高嘌呤饮食不可避免地导致体内尿酸生成过多,超过肾脏的排泄负荷时,又会导致尿酸相对或绝对排出减少,血液中尿酸浓度升高,继而形成高尿酸血症。高尿酸血症的直接后果是尿酸盐在各个器官组织不断沉积,形成尿酸石。如果沉积在肾,则形成肾结石;如果沉积在关节,则形成关节石,诱发急性炎症和痛风发作。近年来痛风的发病率呈现不断升高趋势,给患者及家庭带来极大的社会压力、心理负担和经济负担。因此,痛风的日常管理尤为重要。但是,关于痛风的饮食、用药时机等问题,目前仍存在很多争议,作为患者,该如何抉择呢?第一、痛风能否喝豆浆?大家都知道痛风需要严格注意饮食,特别是高嘌呤饮食。所谓高嘌呤饮食,即每100克食物中嘌呤含量为100-1000毫克的食物(嘌呤在体内可直接转化生成尿酸)。这些食物包括动物内脏,如 肝、肾、胰、心、脑;肉制品如肉馅、肉汁、肉汤;海产类如鲭鱼、风尾鱼、沙丁鱼、鱼卵、小虾、淡菜;禽肉类如鹅、斑鸡、石鸡;大豆制品;辅料类如酵母;蔬菜类如香菇、紫菜等等。豆制品是我们经常提到的所谓“高嘌呤”饮食。那么,痛风病人能喝豆浆吗?我们都知道,20克黄豆足以打一杯250毫升的浓豆浆。按照100克黄豆含120毫克嘌呤来计算,250毫升的豆浆中嘌呤含量仅为24毫克,并不算高嘌呤食物。因此,豆浆是可以饮用的。但是如果肾功能不全,需要限制植物蛋白摄入量的情况下,要尽量避免饮用。第二、急性期能否降尿酸?痛风急性发作往往伴有突然发作剧烈的疼痛,是由于尿酸盐结晶或尿酸石诱发组织的急性炎症所致。因此,痛风急性期首要的治疗是消炎镇痛,其首选药物包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素。三类药在监测肾功的情况下甚至可以联合使用。但问题是,急性期炎症可以得到控制,但并没有从根本上解决问题。单纯的消炎镇痛治疗可能导致的后果是:其一,由于体内血尿酸仍处于较高水平,尿酸石作为一种炎症刺激物,其诱发的疼痛会反复发作;其二,较高水平血尿酸会进一步损害肾功能,加重尿酸排出障碍,形成恶性循环;其三,在降尿酸过程中,尿酸石溶解很容易触发急性炎症,对大部分患者而言,降尿酸治疗所导致的降酸反应(急性发作)难以避免。基于上,大部分指南,包括美国风湿病协会、欧洲抗风湿病联盟均主张在有效抗炎治疗下,同时进行降尿酸治疗。需要注意的是,即便是在急性期炎症完全消失的情况下再降尿酸治疗,仍有部分患者(特别是有严重痛风石)会出现急性发作。因此,在积极控制炎症、监测肝肾功能的情况下,还是建议予以降尿酸治疗。第三、降尿酸药需要终身维持吗?痛风的发病与我们的日常生活习惯密切相关,因此,痛风的治疗并非完全依赖药物。健康的生活方式在痛风的治疗中同样占很大的权重。很多痛风病人体重超标,有脂肪肝、高脂血症、糖尿病,对这部分病人而言,合理健康的饮食、控制体重、适当锻炼,能一定程度的减少嘌呤代谢紊乱和痛风的发作,甚至通过一定时间的治疗后有停药的可能。但对于大部分患者,特别是有家族史的患者而言,需要长期用药物将血尿酸维持在一个理想的水平(100-300 μmol/L左右),才能防止痛风的反复发作。