2019年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟(ACR/EULAR)发布首个IgG4相关疾病(IgG4-RD)分类标准IgG4相关疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一种免疫介
罕见病例报道
2019年11月25日,在瑞士的基尔希贝格(Kilchberg),欧洲抗风湿病联盟(The European League Against Rheumatism,EULAR)公布了自身免疫炎性风湿病(autoimmune inflammatory rheumatic diseases,AIIRD)患者疫苗接种的最新建议。这一更新取代了EULAR 2011年的建议,并纳入了疫苗接种的有效性、免疫原性和安全性的最新证据。这些建议旨在帮助医生和卫生专业人员对AIIRD患者接受疫苗免疫时做出决定。AIIRD患者往往面临流感和肺炎等疫苗可预防性感染的风险。然而,某些疫苗在部分AIIRD患者群中可能不太凑效,并有可能导致潜在疾病的恶化。根据系统性文献复习和专家意见,EULAR多学科团队制定了6项总体原则和9项建议。这些最新的指南强调了风湿病小组在疫苗接种计划中的责任,以及疫苗接种的时间安排,包括疾病活动和用改善病情的抗风湿病药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)治疗。六项最新的总体原则是:1、风湿病小组应每年评估AIIRD患者的疫苗接种状况和进一步接种疫苗的适应症。2、风湿病小组应向患者解释个体化的疫苗接种方案,为共同决策提供依据,并由初级保健医生、风湿病小组和患者共同实施。3、AIIRD患者最好在静止期接种疫苗。4、 最好在计划免疫抑制之前接种疫苗,尤其是B细胞消耗疗法。5、在使用糖皮质激素和DMARDs期间,可以给AIIRD患者注射灭活疫苗。6、AIIRD患者可谨慎考虑使用减毒活疫苗。九项最新建议涉及特定疫苗的使用:1、大多数AIIRD患者应强烈考虑接种流感疫苗。2、对于大多数AIIRD患者,应大力考虑接种肺炎球菌疫苗。3、AIIRD患者应根据对一般人群的建议接种破伤风类毒素疫苗。对于接受B细胞耗竭治疗的患者,应考虑被动免疫。4、高风险AIIRD患者应接种甲、乙型肝炎疫苗;在特定情况下,应加强或被动免疫。5、带状疱疹疫苗可考虑用于高风险AIIRD患者。6、AIIRD患者一般应避免接种黄热病疫苗。7、AIIRD患者,特别是系统性红斑狼疮患者,应根据对一般人群的建议接种人乳头状瘤病毒疫苗。8、除口服脊髓灰质炎疫苗外,应鼓励具有免疫能力的AIIRD患者家庭成员根据国家指南接种疫苗。9、妊娠后半期接受生物制剂治疗的母亲,在新生儿出生后的前6个月应避免接种减毒活疫苗。总之,根据建议,自身免疫炎性风湿病患者在疾病静止期可考虑接种的疫苗包括:流感疫苗、肺炎球菌疫苗、破伤风类毒素疫苗、甲、乙型肝炎疫苗、带状疱疹疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗,同时应该避免接种黄热病疫苗。原文参见:https://www.eular.org/index.cfm。
系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,临床表现多样,与多种自身抗体、免疫复合物的形成和沉积等免疫过程有关。SLE的临床表现和发病机
系统性红斑狼疮(systematic lupus erythematosus, SLE)是表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病。SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体,以病情缓解和急性发
系统性红斑狼疮妊娠期、哺乳期适用药物强的松、泼尼松龙妊娠的全程可用 (证据水平1++,推荐等级A,一致强度100%)硫酸羟氯喹(HCQ)备孕的SLE患者可选择的药物之一,且妊娠期持续使用(证据水平1++,推荐等级A,一致强度100%)硫唑嘌呤妊娠期每天剂量≤ 2mg/kg (证据水平2++,推荐等级B,一致强度100%)环孢素妊娠期可用最低有效剂量(证据水平1,推荐等级B,一致强度100%)柳氮磺吡啶小剂量≤2g/d。间时补充叶酸5mg/d (证据水平2+,推荐等级C,一致强度100%)他克莫司最低有效剂量(证据水平2-,推荐等级D,一致强度99.5%)静脉用丙种球蛋白可用(证据水平1++,推荐等级D,一致强度98.9%)妊娠期慎用或有条件限制使用非甾体抗炎药 阿司匹林 妊娠全程可用 50-100mg/d 非选择性COX抑制剂 妊娠早中期可用 选择性COX抑制剂 慎用抗TNF抑制剂英夫利昔单抗 可持续用至孕16周,依那西普和阿达木单抗可用至妊娠中期(证据水平2,推荐等级D,一致强度98.9%)赛妥珠单抗 全程可用(证据水平2-,推荐等级D,一致强度97.9%)戈利木单抗 早期可用(证据水平4,推荐等级D,一致强度97.9%)阿那白滞素证据有限,孕早期意外使用可能无害(证据水平2-,推荐等级D,一致强度96.8%)阿巴西普证据有限,孕早期意外使用可能无害(证据水平3,推荐等级D,一致强度98.9%)贝利木单抗 证据有限,孕早期意外使用可能无害(证据水平3,推荐等级D,一致强度100%)妊娠期禁忌使用甲氨蝶呤 任何剂量均不可用,备孕前3个月应停用(证据水平2,推荐等级D,一致强度100%)来氟米特 基于有限的证据,来氟米特也许不是一种人类的畸胎剂,但目前仍不推荐有怀孕打算的女性使用该药物(证据水平2+,推荐等级C,一致强度100%)沙利度胺(反应停) 致畸剂,会有海豚儿 (短肢或无肢畸形)环磷酰胺 致畸剂且有生殖毒性,仅在危及母体生物的情况下考虑使用(证据水平2,推荐等级C,一致强度100%)霉酚酸酯 禁用(证据水平2-,推荐等级D,一致强度100%);孕前至少6周停用(证据水平3,推荐等级D,一致强度100%)利妥昔单抗 孕前6个月停用,孕早期意外使用可能无害(证据水平2-,推荐等级D,一致强度97.9%)托珠单抗 孕前至少3个月停用,孕早期意外使用可能无害(证据水平3,推荐等级D,一致强度96.8%)参考文献:Flint J, et al. Rheumatology (Oxford).2016 Sep;55(9):1693-7
痛风是尿酸代谢异常的一种疾病,有将近50%的患者伴有高血压病和/或高脂血症。这些患者在治疗上除了使用降尿酸药以外,尚需使用降血脂药和/或降压药。研究发现,很多降压药对尿酸的生成和排泄会造成一定影响,导致血尿酸浓度升高,甚至诱发或加重痛风发作。因此,对这类痛风患者而言,降压药的选择需谨慎。血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂类药物具有良好降压、防治心肌肥厚、改善心衰的用,同时可增加肾脏血流量,加速尿液、尿酸和尿钠的排泄。此类药物降压作用平稳持久,但对血糖、血脂无明显影响, 对心、肾、脑等重要器官均有较好保护作用。因此,对于高血压伴痛风或兼有心衰者,应当首选此类药物治疗。代表药物有氯沙坦、缬沙坦,前者一般很少有不良反应,而后者在有较重肝肾功能损伤的患者中需谨慎使用。血管紧张素转换酶抑制剂此类药物在痛风合并高血压患者中的使用存在较大争议。一般认为,此类药物有扩张外周和内脏血管、降低血管阻力、增加肾血流量、促进尿酸排泄的作用,理论上是治疗痛风合并高血压的理想选择。但仍存在一些质疑,理由是此类药仅扩张肾动脉的一部分,这样导致的结果是肾总血流量反而减少,继而尿酸排出减少,反而会诱发或加重痛风发作。钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂种类繁多, 不但降压作用迥异,对血尿酸的影响也有很大不同。这种差别主要在于它们对胰岛素、肾上腺皮质素等的影响不同, 因而对肾脏排尿酸的阻碍作用也不同。其中硝苯地平、尼卡地平等长期服用可使血尿酸升高明显; 尼群地平、尼索地平等对血尿酸影响稍小;氨氯地平、左氨氯地平等对血尿酸几乎无影响。在这类药中高血压合并心绞痛再伴有痛风者, 可优先选用后两药。β受体阻滞剂这类药中有些阻碍尿酸排泄, 升高血尿酸作用较明显,如普蔡洛尔、纳多洛尔等; 有些药影响尿酸作用极小, 如美托洛尔、倍他洛尔等, 一般不会使血尿酸升高。但既往有过美托洛尔增加慢性肾病病人血尿酸的报道。在12个月的治疗中,美托洛尔使得血尿酸平均仅增加0.3 mg/dl,却增加了痛风发作的风险,而对照药雷米普利或氨氯地平对血尿酸无显著影响。利尿剂利尿剂是常用的降压药, 这类药多是通过增加排尿量、降低血溶量,起到降压作用。其中速效利尿药呋塞米、依他尼酸, 中效利尿药噻嗪类的双氯噻嗪、双氯克尿和低效利尿药氨苯喋啶等药及复方制剂都有升高血尿酸、增加肾脏尿酸盐沉积等不良反应,所以高血压伴发痛风、肾结石、糖尿病等病的患者, 尽量不用、严禁久用此类利尿药。参考文献:张开富. 高血压伴痛风的降压药选择.[J]. 中国医药指南.2007(04).袁志敏.高血压与痛风罹患风险间关系[J].心血管病学进展.2013(06).郭小芳. 不同降压药物对痛风合并高血压患者代谢指标的干预价值[J].中国处方药. 2015(04).Juraschek SP et al. Metoprolol Increases Uric Acid and Riskof Gout in African Americans With Chronic Kidney Disease Attributed toHypertension. Am J Hypertens. 2017 Sep 1;30(9):871-875. doi:10.1093/ajh/hpx113.
抗磷脂综合征(APS)是一种全身性自身免疫性疾病,其症状常表现为血管和产科异常,与抗磷脂(aPL)抗体相关的血栓和炎症机制有关。常见的APS临床特征包括静脉血栓、中风、复发性早期流产和晚期妊娠丢失。根据目前的APS实验室标准,aPL抗体包括三种类型:狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白I抗体。明确的APS需至少满足最新札幌分类标准(Sapporoclassification criteria)的一项临床标准和一项实验室标准,可以发生于以系统性红斑狼疮(SLE)为主的自身免疫性疾病,或以原发病的形式发病(原发性APS)。极少情况下,也可能发生危及生命的多器官血栓形成,称为灾难性APS(Caps)。aPL在无症状的个体或系统性红斑狼疮患者中出现并不能确诊为APS,但可能增加血栓形成或病态妊娠的风险,这取决于aPL特征和其他共存危险因素。aPL谱是决定血栓和产科事件风险的一个重要因素,因此也是确定治疗强度的一个重要因素。APS的临床实践存在高度差异,部分原因在于该病属于罕见病,关于该病的诊断、分类、临床表现和管理治疗均在持续发展。近40年来,用于界定APS及其治疗方法的实验室及临床研究存在较大的异质性。这些因素往往导致难以获知最佳方法用于日常临床实践。2019年,欧洲抗风湿病联盟(EULAR)在已有证据的基础上,对APS的治疗和管理提出了最新建议。总体原则1. 确定与血栓和产科事件高风险相关的因素在患者管理中至关重要。主要的危险因素是危aPL特征,包括以下任何一种:(1)存在与血栓形成最密切相关的aPL亚型,狼疮抗凝物;(2)存在双重aPL阳性(狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白I抗体的任何组合);(3)存在三重aPL阳性(所有三种亚型)或持续高aPL滴度(抗心磷脂抗体IgG和\或IgM亚型滴度 >40IgG磷酸化单位(GPL)或>40 IgM磷酸化单位(MPL))。临床事件的其他危险因素包括其他系统性自身免疫性疾病,特别是SLE,血栓和/或产科APS病史,以及存在传统心血管危险因素。2. 应遵循普通人群心血管疾病(CVD)预防指南。建议对静脉血栓形成相关危险因素进行筛查和管理。高危情况如手术、长时间制动和产褥期应当使用预防剂量的肝素,最好是低分子量肝素(LMWH)。3. 所有接受维生素K拮抗剂(VKA)治疗的患者都应接受治疗依从性的咨询,需要密切监测国际标准化比值(INR),特别是在新开始的或肝素桥接治疗、围手术期肝素桥接治疗方案以及药物和食物相互作用的情况下。应为所有患有APS的妇女提供避孕药的使用、怀孕计划和绝经后激素治疗方面的咨询。患者还应接受预防心血管疾病饮食方面的咨询。鼓励APS患者包括口服抗凝剂患者进行体育活动。aPL阳性患者血栓的初级预防1. 对于无症状的aPL携带者(不符合任何血管或产科APS分类标准),只要有危aPL特征,无论有无传统危险因素,均建议使用低剂量阿司匹林(LDA)(每天75-100毫克)进行预防性治疗。说明:尽管以上建议的证据主要来自观察性研究,但专家组建议在无症状的高风险aPL患者中使用LDA进行初级预防,因为这种干预倾向于使患者获得益处并减少不良事件的风险。2. 对于无血栓形成史或妊娠并发症的SLE患者:A. 有高危aPL特征的患者,建议使用LDA进行预防性治疗。B. 对于有低危aPL特征的患者,可考虑采用LDA预防性治疗。3. 对于仅具有产科APS病史(有或无SLE)的非妊娠期妇女,建议在进行充分的风险/效益评估后,使用LDA进行预防性治疗。APS中的继发性血栓预防4. 对于明确的APS和第一次静脉血栓形成的患者:a. 建议使用以 INR2-3为目标的VKA治疗。对于APS和第一次静脉血栓形成的患者,在使用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)进行初始治疗和肝素加VKA的桥接治疗后,建议使用以INR2-3为目标的VKA治疗。b. 由于复发事件的高风险性,利伐沙班不应用于三重aPL阳性患者。使用VKA或VKA禁忌症患者(如对VKA过敏或不耐受)的依从性良好,但不能达到INR目标的患者可考虑直接口服抗凝剂(DOACS)。c. 对于无明显诱因的第一次静脉血栓形成的患者,抗凝治疗应长期持续。d. 根据国际指南,对于诱发第一次静脉血栓形成的患者,治疗持续时间应与无APS患者推荐的治疗时间一致。对于反复测量或有其他复发危险因素的高风险aPL患者,可考虑更长时间的抗凝治疗。5. 对于以INR2-3为目标、接受VKA治疗,但仍有明确APS和复发性静脉血栓形成的患者:a. 应当考虑在多次INR检测的同时,对VKA治疗的依从性进行调查和教育。b. 如果已经实现INR2-3的治疗目标,则可考虑加用LDA、调高INR目标为3-4或更改为LMWH治疗。说明:对于已达到治疗目标INR 2-3但仍有复发性静脉血栓形成患者,其治疗策略的证据有限,大部分来自于系列病例报道。评估抗凝强度和治疗依从性、患者咨询、频繁的INR监测或自我监测计划对于优化抗凝治疗至关重要。对于有复发性血栓事件的患者,可根据患者的特点和偏好(阿司匹林不耐受/禁忌症、持续使用低分子肝素的成本和副作用),考虑增加使用LDA、调高INR目标为3-4或更改为LMWH治疗。尚没有足够的证据能确定该患者组中这些选择的相对有效性和安全性。6. 在有明确APS和第一次动脉血栓形成的患者中:a. 推荐VKA治疗,而不推荐仅用LDA治疗。b. 考虑到患者出血和复发性血栓形成的风险,建议采用以INR2-3或3-4为目标的VKA治疗。也可考虑采用以INR2-3为目标的VKA联合LDA治疗。c. 利伐沙班不应用于三重aPL阳性和有动脉事件的患者。根据目前的证据,我们不建议在有明确的APS和动脉事件的患者中使用DOACs,因为其复发血栓形成的风险很高。7. 在使用VKA进行充分治疗后仍有复发性动脉血栓形成的患者中,在评估其他潜在原因后,可考虑增加使用LDA、调高INR目标为3-4或更改为LMWH治疗。产科APS8. 对于具有高危aPL特征但无血栓形成或妊娠并发症史(有或无SLE)的妇女,应考虑在妊娠期间使用LDA(75–100 mg/天)治疗。说明:专家组一致认为,由于高危aPL特征与妊娠期产科和血栓性并发症的风险密切相关,因此对于具有危aPL特征的孕妇应考虑使用LDA。9. 对于仅具有产科APS病史(无血栓事件)的妇女,有或无SLE:a. 对于有3次以上少于10周孕的复发性自然流产,有胎儿丢失史(≥妊娠第10周)的妇女,建议在妊娠期间联合使用LDA和预防剂量的肝素治疗。b. 由子痫或严重先兆子痫或由于已知胎盘功能不全导致34周以下分娩的患者,考虑到患者个体的风险状况,建议在预防剂量下使用LDA或LDA联合肝素进行治疗。c. 对于临床“非标准”产科APS,可根据患者个体的风险情况考虑单独使用LDA或联合肝素进行治疗。说明:“非标准”产科APS的表现包括两次少于10周孕的复发性自然流产, 或由子痫或严重先兆子痫导致34周以上的分娩。由于研究结合了几种类型的妊娠损失,但没有说明“非标准”妊娠损失的比例,而且由于证据非常有限,因此本建议主要基于专家意见提出。由于有临床“非标准”产科APS病史的妇女在怀孕期间发生产科和/或血栓性并发症的风险可能更高,专家组一致认为,可以根据个体的风险情况(aPL情况、合并SLE、既往活产,以及妊娠丢失或血栓形成的其他危险因素), 考虑单独使用LDA或联合肝素进行治疗 。d. 在孕期应用预防剂量肝素治疗产科APS时,应考虑在分娩后继续服用预防剂量的肝素6周,以降低母体血栓形成的风险。10. 对于患有“标准”产科APS的妇女,尽管使用LDA和预防剂量的肝素联合治疗,但仍有复发性妊娠并发症,可考虑在妊娠早期将肝素剂量增加到治疗剂量,或增加硫酸羟氯喹(HCQ)或低剂量泼尼松龙治疗。在高度选择的病例中可考虑静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。11. 对于有血栓形成病史的APS妇女,建议在妊娠期间使用LDA和治疗剂量的肝素联合治疗。灾难性APS12. 先前诊断为APS、感染和外科手术患者中的抗凝治疗的中断,是触发CAPS最常见的风险因素。建议对感染进行早期诊断和管理;最小化药物中断;或采用低强度抗凝抗凝治疗,尤其是在围手术期。根据最近出版的关于CAP管理的临床实践指南,推荐使用糖皮质激素、肝素和血浆交换或IVIG联合治疗,而不是单一药物作为CAPS患者的一线治疗。目前还建议对诱发因素进行治疗(如感染、坏疽或恶性肿瘤)。对于难治性CAPS,可根据病例报告数据,考虑采用B细胞去除(如利妥昔单抗)或补体抑制(如依库单抗)疗法。
痛风是由于尿酸盐沉积导致的一种晶体相关性、关节炎症性疾病。随着生活水平的提高,人们的饮食结构和过去几十年相比也发生了翻天覆地的变化,酒类、肉食类、海鲜类等食物越来越日常化地进入到人们的餐桌上,这些过量的高嘌呤饮食不可避免地导致体内尿酸生成过多,超过肾脏的排泄负荷时,又会导致尿酸相对或绝对排出减少,血液中尿酸浓度升高,继而形成高尿酸血症。高尿酸血症的直接后果是尿酸盐在各个器官组织不断沉积,形成尿酸石。如果沉积在肾,则形成肾结石;如果沉积在关节,则形成关节石,诱发急性炎症和痛风发作。近年来痛风的发病率呈现不断升高趋势,给患者及家庭带来极大的社会压力、心理负担和经济负担。因此,痛风的日常管理尤为重要。但是,关于痛风的饮食、用药时机等问题,目前仍存在很多争议,作为患者,该如何抉择呢?第一、痛风能否喝豆浆?大家都知道痛风需要严格注意饮食,特别是高嘌呤饮食。所谓高嘌呤饮食,即每100克食物中嘌呤含量为100-1000毫克的食物(嘌呤在体内可直接转化生成尿酸)。这些食物包括动物内脏,如 肝、肾、胰、心、脑;肉制品如肉馅、肉汁、肉汤;海产类如鲭鱼、风尾鱼、沙丁鱼、鱼卵、小虾、淡菜;禽肉类如鹅、斑鸡、石鸡;大豆制品;辅料类如酵母;蔬菜类如香菇、紫菜等等。豆制品是我们经常提到的所谓“高嘌呤”饮食。那么,痛风病人能喝豆浆吗?我们都知道,20克黄豆足以打一杯250毫升的浓豆浆。按照100克黄豆含120毫克嘌呤来计算,250毫升的豆浆中嘌呤含量仅为24毫克,并不算高嘌呤食物。因此,豆浆是可以饮用的。但是如果肾功能不全,需要限制植物蛋白摄入量的情况下,要尽量避免饮用。第二、急性期能否降尿酸?痛风急性发作往往伴有突然发作剧烈的疼痛,是由于尿酸盐结晶或尿酸石诱发组织的急性炎症所致。因此,痛风急性期首要的治疗是消炎镇痛,其首选药物包括秋水仙碱、非甾体类抗炎药和糖皮质激素。三类药在监测肾功的情况下甚至可以联合使用。但问题是,急性期炎症可以得到控制,但并没有从根本上解决问题。单纯的消炎镇痛治疗可能导致的后果是:其一,由于体内血尿酸仍处于较高水平,尿酸石作为一种炎症刺激物,其诱发的疼痛会反复发作;其二,较高水平血尿酸会进一步损害肾功能,加重尿酸排出障碍,形成恶性循环;其三,在降尿酸过程中,尿酸石溶解很容易触发急性炎症,对大部分患者而言,降尿酸治疗所导致的降酸反应(急性发作)难以避免。基于上,大部分指南,包括美国风湿病协会、欧洲抗风湿病联盟均主张在有效抗炎治疗下,同时进行降尿酸治疗。需要注意的是,即便是在急性期炎症完全消失的情况下再降尿酸治疗,仍有部分患者(特别是有严重痛风石)会出现急性发作。因此,在积极控制炎症、监测肝肾功能的情况下,还是建议予以降尿酸治疗。第三、降尿酸药需要终身维持吗?痛风的发病与我们的日常生活习惯密切相关,因此,痛风的治疗并非完全依赖药物。健康的生活方式在痛风的治疗中同样占很大的权重。很多痛风病人体重超标,有脂肪肝、高脂血症、糖尿病,对这部分病人而言,合理健康的饮食、控制体重、适当锻炼,能一定程度的减少嘌呤代谢紊乱和痛风的发作,甚至通过一定时间的治疗后有停药的可能。但对于大部分患者,特别是有家族史的患者而言,需要长期用药物将血尿酸维持在一个理想的水平(100-300 μmol/L左右),才能防止痛风的反复发作。